EGFR突变肺癌一线TKI耐药后怎么办

EGFR突变肺癌一线TKI耐药后怎么办？ [标签:url] [标签:科室] 摘要：靶向治疗药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，已经显著的改善了EGFR突变肺癌治疗的缓解情况和无进展生存（PFS）。 近期JAMAOncology发表了ASPIRATION研究中，关于EGFR突变的肺癌患者一线厄洛替尼治疗发生疾病进展后，二线继续使用厄洛替尼或转用化疗的结果比较。研究者认为进展后继续厄洛替尼是可行的，并可能推迟特定患者进行抢救性治疗的时间。但是该结果与IMPRESS研究存在一定的差异。JAMAOncology对此发表了一篇述评，探讨了关于EGFR突变的肺癌患者一线TKI治疗耐药后的治疗选择问题，尤其是要不要继续一线TKI的方案。 靶向治疗药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，已经显著的改善了EGFR突变肺癌治疗的缓解情况和无进展生存（PFS）。然而，从本质上讲，这些最初获得缓解的患者最终都会发生获得性耐药，并且死于这种 。正如如Park等在JAMAOncology上发表的文章提到的那样，疾病进展（PD）后应该进行怎样的治疗，目前依旧存在很多争论。 2015年关于PD治疗的方案包括： 转为铂类为主的化疗 对于再次活检发现存在耐药性T790M突变的患者，进行三代TKI治疗 继续最初的TKI单药治疗 最初的TKI联用化疗 Park等的这篇文章既是有价值的，但又更增添了耐药后治疗选择的困惑。在文章摘要的结论与意义部分，作者表示“进展后继续厄洛替尼是可行的，并可能推迟特定患者进行抢救性治疗的时间。”而这句话正是问题的关键，这种治疗存在怎样的优势可以“推迟抢救性治疗”？哪些患者是“特定的患者”？ 首先让我们来看看患者选择的问题。一些报告2-4中显示一些EGFR突变的患者PD后继续进行最初的TKI单药治疗也有较好的临床效果。尽管这些报道是自我选择的患者亚组的回顾性观察性分析，可能证据程度不足，但是这些报道依旧使一些人相信这种方案会使所有患者获益。但事实上，到底哪些患者是这类可以称为进展后生存期延长（post-progressionprolongationofsurvival，PPPS）的患者？ASPIRATION研究又提供了哪些有助于临床 医生确定这类患者的信息呢？ 在这个问题上，我们首先应当回想一下ASPIRATION研究的试验设计、目的、统计方案、进行情况、能够回答的问题，以及最重要的，不能回答的问题。合理的回顾这些内容非常重要，因为近期另一项研究，IMPRESS研究5也是在相似的患者群中进行的，但是得出的结论从表面上看似乎与ASPIRATION的假设和结论是相反的。在IMPRESS研究中，研究人员对PD患者分别给予之前使用的TKI吉非替尼并联用化疗，或者单用化疗。结果显示主要终点PFS的数据两组均为5.4个月，风险比HR为0.86。此外，总生存数据的初步结果也显示没有差异。 为了确定在PPPS方面未来的进展方向，有必要比较和统一这两项研究。进行比较后可以看出，这两项试验的相同点和不同点几乎一样多。 与IMPRESS不同，ASPIRATION是一项单臂试验，评估确诊为EGFR突变的亚洲晚期肺癌患者一线接受TKI治疗的活性。PD后继续TKI治疗或是转为化疗的决策是由临床医生决定的，而不是像IMPRESS研究一样是随机的。而事实情况是，医生是依据患者的基本情况进行决定的，因此在亚组分析中可能产生相当大的偏倚。统计学上来讲，这种偏倚（会受到症状和疾病程度的影响）会使ASPIRATION研究关于PPPS的结论变得相当无力6，7。同时，ASPIRATION研究与IMPRESS研究都存在同样的问题：这两项试验均没有检测PD发生的患者的亚型。很多研究提示，癌基因驱动的肺癌发生的PD也具有很大的异质性，每一种治疗方案治疗不同亚型的患者结果都差异巨大。 患者PD亚型现在可分为3类：（1）全身性PD；（2）孤立部位PD；（3）中枢神经系统（CNS）“庇护所”PD8。对这个主题进行完整的讨论已经超越了这篇述评的范围，但显而易见的是，当病灶依旧可控的情况下，最初的TKI治疗可能对孤立部位PD和CNS庇护所PD还是有一定效果的，因为在这类PD的治疗中，局部治疗可以作为辅助方案。对于无论是ALK重排还是EGFR突变的肺癌患者，这种方案均获得了一定的成功9，10。 最后，我们来探讨一下在这类患者中，可能会推迟抢救性治疗的优势。总的来说，在过去，对于EGFR突变的肺癌患者，化疗是唯一的二线治疗选择，可能会有一些患者和医生选择继续一线TKI治疗试图降低PD发展的速度。 但是目前已经有很多方案可供选择或在不远的将来很可能进入临床实践。其中，最引人注目的是最近获批的三代TKI——AZD9291。其它相似的药物，比如CO1686也正在开发中。对于重复活检显示为T790M耐药突变的患者中，这些药物表现出的缓解率达到了将近60%甚至更高11，12。对于T790M阴性的患者，阿法替尼+西妥昔单抗的方案也显示出了将近30%的缓解率13。 PD-L1靶向治疗目前也可以应用了，尽管对于EGFR突变肺癌患者的活性不如高突变负荷的肺癌患者，比如吸烟致癌的患者14。同时，铂类为主的化疗本身也是一种可以选择的方案。看过了这么多目前EGFR突变肺癌患者可选择的二线治疗手段，继续使用最初的TKI进行二线治疗以推迟抢救性治疗的方案肯定不会成为大部分全身性PD患者的选择。 简而言之，ASPIRATION研究增加了PPPS方面全球性的数据，但是受限于研究设计，它没有办法完全解决临床 医生面临的最重要的问题：“对于正在候诊室的那个一线TKI治疗发生PD的患者，我究竟应该做些什么？”